El verano llegará pronto, ¿estás listo para tu cuerpo?
La obesidad se ha convertido en una epidemia global, y la incidencia de la obesidad continúa aumentando en los países de todo el mundo. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el 13% de los adultos en todo el mundo sufren de obesidad. Más de 507 millones de personas sufren de diabetes tipo 2 y 890 millones sufren de obesidad. Péptido tipo glucagón -1 receptor (GLP -1} r), el receptor de polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIPR) y el receptor de glucagón (GCGR) son importantes "reguladores" para mantener el equilibrio de azúcar en la sangre en el cuerpo humano. Más importante aún, la obesidad puede causar aún más el síndrome metabólico y varias complicaciones, como diabetes tipo 2, hipertensión, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad cardiovascular y cáncer.
En junio de 2021, la FDA aprobó la lista de semaglutida, un medicamento para bajar de peso desarrollado por Novo Nordisk, bajo el nombre comercial Wegovy. Debido a su excelente efecto de pérdida de peso, buena seguridad y la promoción de celebridades como el almizcle, la semaglutida se ha vuelto popular en todo el mundo, e incluso una droga se ha vuelto difícil de encontrar. Según el informe anual de 2022 publicado por Novo Nordisk, las ventas de Semaglutide en 2022 alcanzarán los $ 12 mil millones.
GLP -1 r promueve la liberación de insulina, inhibe la secreción del glucagón, reduce el apetito y reduce el azúcar en la sangre y el peso corporal; GIPR aumenta la secreción de insulina cuando el azúcar en la sangre aumenta, estimula la liberación del glucagón cuando el azúcar en la sangre es bajo y juega un papel en el metabolismo de los lípidos; GCGR regula el azúcar hepático, el metabolismo de los lípidos y las proteínas. Los tratamientos más efectivos actualmente incluyen agonistas GLP -1 R como Semaglutide y el GLP -1 R/GIPR dual agonista tirzepatide. Estas drogas funcionan activando receptores clave que regulan la homeostasis del azúcar en la sangre, pero estas drogas no se dirigen a GCGR.
2. Enfoque de investigación
Recientemente, un fármaco llamado retatrutida (también conocido como LY3437943, retatrutida) ha mostrado efectos significativos en el tratamiento de la obesidad mediante la activación triple de GLP -1 R, GIPR y GCGR (Figura 1). En comparación con el péptido endógeno correspondiente, la retatrutida es 8.9 veces más potente en GIPR, y 0. 3 y 0. 4 veces menos potente en GCGR y GLP1R, respectivamente. La retatrutida ha mostrado un gran potencial en el tratamiento de la obesidad y las enfermedades metabólicas. Su estructura molecular única no solo mejora la estabilidad y la biodisponibilidad del fármaco, sino que también prolonga significativamente su vida media, lo que hace que funcione bien en las aplicaciones clínicas. Con más investigación y promoción, se espera que la retatrutida se convierta en una droga de gran éxito en los próximos años, trayendo buenas noticias a millones de pacientes en todo el mundo.
3. Resultados de la investigación
3.1. La retatrutida indujo una pérdida de peso más fuerte en ratones obesos que el tirzepatido, que se logró activando GCGR y, por lo tanto, aumentando el gasto de energía.
3.2. En un ensayo clínico de fase II de diabetes tipo 2, la retatrutida redujo el peso en un promedio de 17.5% en 24 semanas y 24.2% en 48 semanas en el grupo de dosis de 12 mg. La retatrutida mostró un mejor control del azúcar en la sangre y una pérdida significativa de peso, y su seguridad era comparable a la de algunos GLP1R aprobados.
4. Análisis estructural
Las estructuras de GLP -1 R, GIPR y GCGR unidas a la retatrutida se determinaron usando la tecnología de microscopía crioelectrónica (cryo-EM) (Figura 2). Estas estructuras revelan cómo la retatrutida logra los efectos triples agonistas al mantener interacciones comunes con residuos conservados y diferentes interacciones con diferentes residuos específicos del receptor.
Desde una perspectiva de secuencia, la retatrutida (Figura 3) es un solo péptido compuesto por 39 aminoácidos, diseñado en base a la columna vertebral del péptido GIP, y puede lograr una actividad agonista triple en GCGR, GIPR y GLP -1} r. Su secuencia de esqueleto de péptidos contiene tres residuos de aminoácidos no codificantes en las posiciones 2, 20 y 13: AIB2 (-Aminoisobutírico) proporciona estabilidad contra la hidrólisis por DPP4 (una péptido hidrolasa), AIB20 optimiza la actividad GIP y los farmacocinatos (PK) y AMEL13 (-metil-L-Leucina) mejoran la actividad de GCGG y GCGG. La columna vertebral está acoplada al resto ácido dicarboxílico de ácidos grasos C20 a través de un enlazador en el residuo de Lisina 17, lo que le permite unirse a la albúmina plasmática (albúmina de suero humano), prolongando la vida media farmacocinética al tiempo que proporciona las propiedades farmacológicas deseadas.
5. Conclusión
El estudio proporciona información valiosa sobre la retatrutida como un agonista triple de una sola molécula que activa simultáneamente GLP -1 R, GIPR y GCGR. Estas estructuras, en comparación con los modos de unión de otros agonistas duales y triples, resaltan la selectividad de los receptores conferidos por las regiones N-terminales y C-terminales del péptido, mientras que la región media brinda oportunidades para la optimización de secuencia para mejorar el equilibrio entre las diferentes actividades de activación del receptor, proporcionando así un templato útil para el diseño de mejores drogas terapéuticas de moléculas.
El polvo de retatrutida es un medicamento experimental desarrollado por Eli Lilly para el tratamiento de la obesidad. Es un agonista del receptor de quelante triple para los receptores GLP -1, GLP y GCGR. En los ensayos clínicos de la fase 1, se ha demostrado que el fármaco reduce el peso promedio en más del 24% en adultos no diabéticos pero obesos o pre-obesos (sobrepeso). La retatrutida (Y'3437943) es un agonista de polipéptido de secretagogo de insulina dependiente de glucosa, péptido similar a glucagón 1 y receptores de glucagón. Estados Unidos aprobó recientemente el zepbound de Eli Lilly para el tratamiento de la obesidad en adultos. El medicamento también se vende bajo el nombre comercial Mounjaro para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en adultos. Los estudios han demostrado que también puede mejorar la salud del hígado al reducir la grasa hepática.
Por lo tanto, aunque el medicamento mágico para perder peso puede reducir significativamente el peso, también es necesario dominar las indicaciones cuando se usa clínicamente, especialmente para las personas que no son obesas, ¡y deben usarse con precaución!